蛋白質研究一直被喻為破解生命之謎的關節點，人們如能解決人工合成蛋白質的問題，不僅對深入了解生命現象與活動規律有重大意義，還可以為人類的生產實踐開闢新天地。正是基於這樣的理念，44年前，我國科學家在落後的科研條件下，靠著智慧、協作和奉獻的開拓精神，在人工合成牛胰島素方面為世界科技寫下了濃墨重彩的一筆。44年後，具有非常“親緣關係”的基因重組人胰島素在我國研製成功則被賦予了更多的社會和經濟效益。
2008年10月23日，經過6年建設、累計投資7億元、年產3000公斤的通化東寶藥業重組人胰島素凍乾粉生產線二期擴建工程，實現一次試車成功並通過國家GMP認證。這不僅標誌著通化東寶藥業已成為亞洲最大的基因重組人胰島素生產基地，同時也標誌著我國成為了世界上三大重組人胰島素生產基地之一。
相對於基因重組人胰島素，早在44年前，我國在人工合成牛胰島素領域就已取得了驕人的成績。
歷史的告白：從零開始描繪的藍圖
小心翼翼地打開相冊，北京大學化學與分子工程學院葉蘊華教授輕輕為記者取出一張張保存完好的老黑白照片，一邊告訴記者關於照片的背景，一邊感懷著那一場並未走遠的記憶。
在上世紀60年代中期上海有機所的一個實驗室裏，北大青年教師葉蘊華和她的同事們正在進行一個有趣的實驗：為了測試人工合成的牛胰島素是否具有生物活性，她們將其注入小鼠體內，觀察它能否出現預期中的驚厥反應。“跳了！跳了！小白鼠真的跳了！”看著小白鼠的反應，所有在場的研究人員都抑制不住內心的激動，無數次艱難嘗試的努力這一刻都化作了初戰告捷後的喜悅。
作為人工合成牛胰島素課題組的研究人員之一，葉蘊華忘不了之前無數研究者所為之付出的努力。
蛋白質研究一直被喻為破解生命之謎的關節點。上世紀50年代，蛋白質是世界生物化學領域研究的熱點。1958年，英國生物化學家桑格因為破譯出由17種51個氨基酸組成的兩條多肽鏈牛胰島素的全部結構而榮獲該年度的諾貝爾化學獎。這是人類第一次清楚一種重要蛋白質分子的全部結構。
既然牛胰島素的全部結構已經清楚，那麼能不能用化學方法合成它呢？我國科學家看到了新的研究方向。
“當時有許多科學家認為，蛋白質與核酸兩類生物大分子體現生命的物質基礎，蛋白質是生命活動的主要承擔者，它調節生長、發育、繁殖代謝和行為等生命過程。人們如能解決人工合成的問題，乃至創造出不存于自然界的蛋白質‘變種’，不僅對深入了解生命現象與活動規律有重大意義，還可以為人類的生產實踐開闢出新的天地，在生命科學研究的漫長道路上樹立一塊重要的里程碑。”採訪中談及人工合成牛胰島素項目的提出背景和意義，作為該項目一個重要的研究人員，中國科學院上海生物化學研究所研究員、中國科學院院士龔岳亭這樣告訴記者。
從1958年開始，中國科學院上海生物化學研究所、中國科學院上海有機化學研究所和北京大學化學系三個單位聯合，以鈕經義為首，由龔岳亭、鄒承魯、邢其毅、汪猷等人共同組成一個協作組，在前人對胰島素結構和肽鏈合成方法研究的基礎上，開始探索用化學方法合成胰島素。而當時作為北京大學化學系的一名學生，葉蘊華有幸加入了這個研究隊伍。
儘管在當時，胰島素作為世界上最小的蛋白質分子，其氨基酸排列順序的全部結構已被闡明，但作為一種蛋白質分子，它有特殊的空間構象，一旦特定構象遭到破壞，蛋白質就會變性，並隨之喪失生物活性。
“因此人工合成胰島素不僅要完成氨基酸的正確排序，還要求正確排序後的肽鏈能夠自然地折疊捲曲成與天然胰島素同樣構象的生物活性分子，形成同樣的結晶，表現相同的活力。這在當時是一項難度很高的基礎研究課題。”龔岳亭院士說。
相對於這項課題的“高難度”，研究小組的物質、人才和裝備卻顯得“低水準”。“我們國家當時在科研的物質、人才和設備方面都相當落後，連合成蛋白質最基本的物質——氨基酸國內都沒有。”如今已是北大博士生導師的葉蘊華教授很是感慨，“當時國內只有一兩位科研人員具有初步合成僅含9個氨基酸的催產素經驗，而其他方面連一整套蛋白質、多肽純化和分析的技術都不完整，更別提氨基酸自動分析儀了。”
七年攻堅：從無到有的協作開拓
困難並沒有把這樣一群立志在中國最早合成蛋白質的科學家嚇倒。經過週密研究，他們確立了合成牛胰島素的程式。第一步，先把天然胰島素拆成A、B兩條鏈，再把它們重新合成為胰島素；第二步，用人工合成的B鏈同天然的A鏈相連接；第三步，把人工合成的A鏈與人工合成的B鏈相結合。
研究的程式雖然確立了，但隨之而來的困難卻不小。經過還原、分離純化之後的胰島素A鏈和B鏈是否能重新組合形成天然的胰島素分子？此前世界上其他國家的同行都認為這條路行不通。
經過科學論證，生化所採取“全面準備，多路探索，上下並舉，重點突破”的方針，制定出五路進軍的具體措施。以天然胰島素的二硫鍵拆合和氨基酸生產為先行，多肽化學合成為主力，同時建立與改善肽的分離、純化與分析技術，並探索肽的激活(磷酸化)與酶促轉肽等生化途徑。
1959年初，生化所由鈕經義、沈昭義、龔岳亭幾位科研骨幹組織有關人員，在較短時間內結束了國內不能自製整套氨基酸的歷史，保證了胰島素合成工作的順利進行，並創辦了生化所東風廠，供應全國包括氨基酸在內的生化試劑。
葉蘊華教授說：“正是由於這項研究促成了東風廠的創辦，這為我國以後的生化研究奠定了良好的物質基礎。”
為了加快胰島素工作的進度，北大化學系的領導讓本該1960年7月才畢業的葉蘊華和其他十余個同學在4月份提前畢業。
但由於全國經濟形勢的原因，1960年底至1963年8月，胰島素合成工作處於低谷，院所之間的合作也暫時結束。全國經濟形勢好轉一些以後，1963年8月中科院在青島舉行了一次全國性的天然有機化學學術會議。在這個會議上，北大化學系的代表和上海有機所、生化所的代表各自彙報了自己在胰島素合成方面的研究成果，結果發現對方還在繼續研究這一課題。於是，在國家科委領導撮合下，北京大學化學系考慮再次和上海有機所合作。
葉蘊華回憶說：“當時因為考慮到上海和北京之間還是有一定的距離，合作起來不是很方便，所以就決定讓我們北大這邊幾個青年教師直接去上海，跟他們生化所的人一起搞研究。”
於是，1964年初，北大化學系的陸德培、李崇熙、施溥濤、季愛雪和葉蘊華等五位教師開赴有機所，和有機所的研究小組一道工作。
合成成功：生命的奧秘已然打開
在上海的日子是枯燥而辛苦的。“到了上海以後沒有週六、週日，每天都在夜以繼日的工作。”但這樣的辛苦對葉蘊華和她的同事們來說不算什麼，最難受的是看不到工作的進展。
“人工合成(牛)胰島素，最關鍵的就是合成路線的制定。但是由於當時的技術所限，加上國際上也沒有成功的先例，完全要靠自己摸索，所以合成的過程中遇到了很多問題。”對當年的情形，葉蘊華記憶猶新。
不過，問題只是暫時的。經過大家的努力和協作，困難還是迎刃而解了。1965年9月17日，研究小組完成了結晶牛胰島素的全合成。經過嚴格鑒定，它的結構、生物活力、物理化學性質、結晶形狀都和天然的牛胰島素完全一樣。
“這是世界上第一個人工合成的蛋白質，為人類認識生命、揭開生命奧秘邁出了可喜的一大步。”葉蘊華的語氣中透露出一種難以遮掩的自豪。
龔岳亭院士說：“由於蛋白質和核酸兩類生物大分子在生命現象中所起的主導作用，人工合成了第一個具有生物活力的蛋白質便突破了一般有機化合物領域到資訊量集中的生物大分子領域之間的界限，在人類認識生命現象的漫長過程中邁進了重要的一步。”
“人工合成胰島素是科學上的又一次飛躍，它標誌著人工合成蛋白質時代的開始，是生命科學發展史上的一個重要的里程碑。胰島素全合成工作第一次有效地完成了由兩條肽鏈組合成硫硫鍵正確配對的蛋白質。這一實驗強有力地證明：只要氨基酸排列正確，在很大程度上會自然形成α螺旋、β轉角等結構以及盤曲折疊成具有生物活力的蛋白質。也就是說，蛋白質的一級結構在很大程度上可以決定其特定的空間結構，這一研究發現具有深遠意義。”
1965年11月，這一重要科學研究成果首先以簡報形式發表在《中國科學》雜誌上，並於1966年4月全文發表。1966年12月27日，毛主席73歲生日的第二天，《人民日報》發表社論，宣佈“我國在世界上第一次人工合成結晶胰島素”，引起了世界的極大轟動。
儘管有人認為人工合成胰島素在今天看來沒有太多的現實意義，但通過胰島素的人工合成工作，我國整個多肽領域都被帶動發展了起來。與人工合成結晶牛胰島素所承載的歷史意義相比，44年後，具有非常“親緣關係”的基因重組人胰島素被賦予的則是更多的社會和經濟效益。
自主創新：讓人胰島素依賴進口的歷史結束
資料顯示，我國已有3000萬以上的糖尿病患者，而且正以每年10%的速度增加。作為治療糖尿病最重要的藥物之一，人胰島素因其結構和純度有著比動物胰島素更確切的療效，成為糖尿病人的首選。而過去，世界上只有美國和丹麥可以生產人胰島素，我國則一直依賴進口。
為了改變臨床上使用動物胰島素和進口人胰島素的狀況，通化東寶藥業的技術人員應用90年代最新的分子伴侶理論，歷經三年的努力，于1998年成功研製、開發出具有自主智慧財產權的基因重組人胰島素，使我國成為世界上第三個能夠生產基因重組人胰島素的國家。
提及當初研發人胰島素的緣由，通化東寶集團董事長李一奎說：“這個產品是治療糖尿病的特效藥，當時我國沒有，一直要從國外進口，如果我們自己開發不出來就會一直受制於人。”
而生物專業出身的李一奎，一直想在這一領域做出點新產品，於是不願“受制於人”的他最後選擇了做基因重組人胰島素。
從1995年開始進行基因重組人胰島素的研發，到1998年研製成功第一個基因重組人胰島素產品，再到如今的大規模產業化生產，通化東寶藥業走過了艱難的歷程。
為了把基因重組人胰島素研製成功，李一奎為此燒了12年的錢，他把創業頭些年掙的錢基本都投到這裡了。用他的話說“這一產品是頂著壓力做起來的”。在他看來，“搞自主創新，必須耐得住寂寞。”
而自主創新為“耐得住寂寞”的李一奎帶來了豐厚的回報：自1998年研製出我國第一支基因重組人胰島素製劑，不僅結束了我國基因重組人胰島素完全依賴進口的歷史，而且產品還大量出口國外。如今，東寶藥業的基因重組人胰島素的品種和劑型，在世界上都是最齊全的，令外國同行刮目相看。
從 2001年至今，通化東寶人胰島素凍乾粉和製劑實現出口創匯近4000萬美元，其基因重組人胰島素系列產品已在俄羅斯、波蘭、墨西哥、巴西、烏克蘭等20多個國家進行了註冊認證。我國基因重組人胰島素的研製成功，已經創造出了越來越顯著的社會及經濟效益。
相關連結 何為胰島素
在人體十二指腸旁邊，有一條叫做胰的長形器官。在胰腺中散佈著許許多多的細胞群，叫做胰島。胰島素就是由胰島β細胞受內源性或外源性物質如葡萄糖、乳糖、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質激素。胰島素是機體內唯一降低血糖的激素，也是唯一同時促進糖原、脂肪、蛋白質合成的激素。
對生長來說，胰島素也是不可缺少的激素之一。胰島素一方面促進細胞對氨基酸的攝取和蛋白質的合成，一方面抑制蛋白質的分解，因而有利於生長。
體內胰島素的生物合成速度主要受以下因素影響：1.血漿葡萄糖濃度,這是影響胰島素分泌的最重要因素。血漿葡萄糖濃度升高,胰島素分泌也增強。2.進食含蛋白質較多的食物後，血液中氨基酸濃度升高，胰島素分泌也增加。3.進餐後胃腸道激素增加，可促進胰島素分泌。4.神經功能狀態可影響胰島素分泌。迷走神經興奮時促進胰島素分泌；交感神經興奮時則抑制胰島素分泌。
不同種族動物(人、牛、羊、豬等)的胰島素功能大體相同，但成分稍有差異。按來源不同，胰島素可以分為：1. 動物胰島素。從豬和牛的胰腺中提取，兩者藥效相同，但與人胰島素相比，豬胰島素中有1個氨基酸不同，牛胰島素中有3個氨基酸不同，因而易產生抗體。2. 半合成人胰島素。將豬胰島素第30位丙氨酸，置換成與人胰島素相同的蘇氨酸，即為半合成人胰島素。3. 生物合成人胰島素。利用生物工程技術，獲得的高純度的生物合成人胰島素，其氨基酸排列順序及生物活性與人體本身的胰島素完全相同。
講述 協作和奉獻是那個時代的特點
1964年初，北京大學化學系的陸德培、李崇熙、施溥濤、季愛雪和我五位教師奔赴上海有機所，和有機所的研究小組一道工作。
那時，我剛結婚不久，而季愛雪的孩子也只1歲多，都不捨得離開自己的家人和孩子呢。
我們又何嘗希望跟自己的家人和孩子分開呢？但當時領導提出讓我們幾個去上海做實驗時，誰都沒有找藉口說不去。那個時候的人真的特別講奉獻，只要工作需要，把自己的小家丟一邊就去了。
為了讓我國成為世界上第一個人工合成胰島素的國家，大家夜以繼日的工作。有一位老師因為連續幾天沒有休息，測熔點時打瞌睡，把頭髮也給燒了。
不僅是我們這樣，當時整個社會風氣都是這樣。協作和奉獻是我們那個時代的特點。如果沒有協作和奉獻精神，人工合成胰島素在當時的條件下可能只是南柯一夢。胰島素人工合成的成功是靠了大家的協作和奉獻，是集體的智慧和功勞，而我只是很有幸的成為了這個項目研究中的一員。
當時在上海搞研究時有一件趣事。那時A鏈已經人工合成完成了，拿來跟B連結合。合了一次不行，結果證明沒有活力。負責A鏈合成這邊的汪猷認為生化所的B鏈可能有問題，叫他們把B鏈搞好了再拿來合。可生化所的人不服氣，堅持認為B鏈沒問題。汪猷怕浪費不多的A鏈材料，不肯繼續往下做，雙方就這麼耗著。那時學校剛好放暑假了。李崇熙家在北京，我也在北京成了家，季愛雪也想念在北京的孩子，都想回家去。於是我們說，既然不行，那我們回北大休息啦。走之前，負責人跟生化所打招呼，說我們就要走了。那邊一看我們要走，提出是不是再試一次？後來由協作組出面跟汪猷說希望能再試一次，如果不行，那麼我們就回去了。汪猷答應再試一下，就又給了一點點A鏈的材料。這一次拿來一試，居然行了，有活力了。於是大家幹勁又來了，就再加大量接著往下做了。(講述人：北京大學化學與分子工程學院博士生導師葉蘊華)
記者手記
輾轉聯繫上了上海生物化學研究所的龔岳亭院士。電話接通的那一刻，我有些躊躇，擔心採訪會冒昧地打攪到龔老的安寧。然而這種不安很快就被化解了。龔老的語氣慈祥而和藹，採訪也變得放鬆起來。
已經81歲的龔老說話久了還是顯得有些費勁。考慮到他的身體狀況，我將採訪略去很多。龔老卻很抱歉地對我說，由於年事已高，他所回憶的內容恐怕會不準確，他會請生化所的秦老師將他以前所寫的比較準確的內容轉交給我。
讓我沒有想到的是，龔老給我的這份資料竟然是2000年5月31日中國科學院上海生物化學研究所向中國革命博物館捐贈的人工全合成牛胰島素研究工作的部分檔案。而為了給我這份資料，龔老請秦老師把全部檔案彙編掃描成電子文件，由於文件太大無法從郵件傳送，就專門刻錄成光碟託人轉交到我手中。握著這張珍貴的光碟資料，我很感動。(羅朝淑)
